G蛋白分解受体(GPCR)是细胞表面非常重要受体蛋白人类基因组中,GPCR编码基因占2%以上并包含800多成员,使其成为最大类细胞膜蛋白统计显示,目前103种GPCRs对各种疾病有临床用药目前在开发的药物中,有142种化合物瞄准83种不同的GPCR目前,大量G蛋白分解受体对象药已经营销,大量药正在开发中GPCR最值钱开发药物,今后将使用更多药治疗各种疾病
开发小分子药以GPCR为对象,开发单克隆抗体药也引起极大关注。相对小细胞域GPCR、复杂信号激活和相对大IgG抗体结构,很难开发目前,开发反体药对准GPCR并非平滑,只有两种反体药经销当前紧急开发抗体药 以新抗体形式定位GPCR
1993年比利时科学家首次在杂志上报告性质抗体自然缺光链 Alpacas外围血液中, 重链变量区(VHH区域)负责抗原识别并绑定更重要的是,独立克隆表达VHH结构与原重链抗体具有相同的结构稳定性和抗原约束活动最小单元已知绑定目标抗原, 分子重量仅为15kd
单域抗体特征小、简单结构、肿瘤组织渗透能力强和很容易跨出血脑屏障、高亲近性、低免疫性、良好水益性、高稳定性和易修改性GPCR家庭成员各种研究中广泛使用。GPCR研究工具开发以及单域抗体形式的抗体药是未来的一个主要趋势当前单域抗体主要面向GPCR
GPCR结构分析
GPCR活动状态极不稳定,给结构分析工作制造大麻烦2011年,一些科学家首次在线发布单域反机识别二亚齐并稳定受体激活状态,从而破解二AR结构主动状态这是一项里程碑式工作,它不仅解决当前状态中的气相化学还提供单域抗体在分析气相化学还原结构方面可以发挥巨大作用的方法之后,在线发布以单域抗体识别稳定GPCR系统为基础的数列主动状态,并成功解决数列主动状态GPCR结构,大力推广单域抗体应用GPCR研究领域
GPCR细胞成像
单域抗体由于其高度相似性与特征性,也在GPCR细胞成像中广泛使用,与IgG抗体相比,它们也有明显的优势科学家团队创造性地使用单域抗体通过静脉注入单域抗体跨出脑屏蔽AD转基因鼠模型并观察AD转基因鼠的病理过程维沃二叉成像显微镜提供神经学诊断和治疗研究新工具
GPCR活动状态检测
由Bryan L.罗斯et al.基于BRET技术,单域抗体可实时检测细胞受体激活状态单域抗体主要识别GPCR的激活/失效状态,并携带受体和单域抗体的不同标签活动状态受体实时检测
GPCR内生表达式和状态检测
2022年,科学家以单域抗体为基础开发发现自然膜蛋白综合体表达度和活动的新方法,并发现代谢性谷类受体mGlu硬币在脑组织中高值表达单域抗体高特性和近似性在检测GPCR本地定位、表达式和聚合状态方面有独有的长处
目前,几种主要以单域抗体形式提供的治疗药已被批准营销此外,在以GPCRs为对象的治疗研究领域,一些团队进一步报告单域抗体可具体识别GPCR受体激活状态2017年,研究团队筛选出数列单域抗体,这些抗体可识别受体的不同一致性,并产生求效效果和正向反效果进一步显示单域抗体不仅在GPCR结构分析中发挥重要作用,而且在开发GPCR药方面也有巨大潜力。